11.1.1 理化性质和用途

喹诺酮(quinolones，QNs)又称吡啶酮酸类或吡酮酸类，是以1，4-二氢-4-氧吡啶-3-羧酸为基本母环结构的化合物，是从萘啶酸或吡酮酸演化而来的合成抗菌药物，其基本结构如图11-1所示。

1962年，Lesher等发现第一个QNs——萘啶酸(nalidixicacid)，并通过对其进行结构改造和修饰，增强了它的生物学和药理学活性。A环是抗菌作用必需结构，必须与芳环或杂环骈合，而B环可作较大改变，可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。QNs的基本结构中皆含有N1位取代基和C3位羧酸，新的衍生物主要是改变N1位上的基团，同时在C6、C7和C8位上连接不同的基团。

图11-1 QNs的基本结构

C6位引入氟原子成为FQs结构的显著特点。其与DNA旋转酶结合能力提高了2～17倍，可增强对DNA螺旋酶的抑制作用；对革兰氏阳性菌的抗菌活性增强，对细胞的穿透力提高了1～70倍。N1位取代基对化合物的生物活性有很大影响。N1修饰以环丙基或噁嗪基可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分枝杆菌的抗菌活性；噁嗪基还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。C7的结构主要影响药物的抗菌谱、作用强度及药代动力学。引入哌嗪基可增强对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的抗菌作用；哌嗪基4位被甲基取代后，可增强抗革兰氏阳性菌的活性，并增加吸收，延长血浆药物半衰期。C8的结构改造主要影响药物的药代动力学性质和光毒性。加入氟原子可增加口服吸收率，延长半衰期。C5位引入氨基可增加吸收和组织分布，在C6、C8二氟喹诺酮中的C5位引入氨基可增强体内外抗菌活性。常用QNs的结构见表11-1。

1997年，Aandriole提出用Schellhore整理的Aandriole-Schellhore分类方法将QNs分为四代，国际学术界也按照此方法将QNs的发展分为四个阶段：第一代QNs，主要代表是萘啶酸，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌及沙门氏菌等有效：对革兰氏阳性菌、绿脓杆菌作用弱或无效。因疗效不佳、又易产生耐药性，临床已很少使用。第二代QNs，主要有吡哌酸和氟甲喹等。其抗菌谱比萘啶酸明显扩大，对大肠杆菌、痢疾杆菌等有较强的抗菌活性，且对绿脓杆菌有效。第三代QNs，通过化学结构修饰在主环C6位引入氟原子，故又称为氟喹诺酮类(fluoroquinolones，FQs)。其抗菌谱进-步扩大，抗菌活性更强，对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌及革兰氏阴菌等有效，也是兽医临床中广泛应用的抗革兰氏阳性菌与阴性菌及霉形体的有效抗菌药。第四代QNs是在20世纪90年代后期上市，除具有第三代药物的优点外，抗菌谱进一步扩展到衣原体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性强于环丙沙星(CIP)等。此类药物具有吸收迅速、分布广泛、血药浓度高、半衰期长以及生物利用度高等优点。

11.1.1.1 理化性质

QNs均为白色或淡黄色结晶性粉末。多数熔点在200℃以上(熔融伴随分解)，形成盐后熔点可超过300℃。一般易溶于稀碱、稀酸溶液和冰乙酸，在pH6～8的水中溶解度最低，在甲醇、氯仿、乙醚等多数溶剂中难溶或不溶。形成盐后易溶于水。常用QNs理化性质见表11-1。

表11-1 常用QNs的理化性质