17.1.2 代谢和毒理学

17.1.2.1 体内代谢过程

研究BMZs抗寄生虫药物的药代动力学对于确定其药物活性意义重大。大多BMZs经胃肠道后被血液吸收，然后转运到体内不同器官，主要在肝脏进行代谢，最后经过粪便与尿液排出。由于BMZs在水中不易溶解，因此，其在胃肠道的吸收速率与化合物的种类、动物品种、给药剂量和途径、剂型、溶解度等因素有关。

内服噻苯咪唑，在肠道中易吸收，其血液中药物峰值出现在给药后4～5h，体内分布广，组织代谢快，其代谢物5-羟基噻苯咪唑可与硫酸或葡萄糖醛酸结合，在3天内几乎完全由尿排出。阿苯达唑的体内过程与噻苯咪唑相似，但内服后仅部分药物在胃肠道内被吸收，多数以原型由粪便排出。被吸收的药物，体内分布广，组织代谢也快，其羟化代谢物主要由尿排出，也有少量由乳汁排出。芬苯达唑内服仅少量吸收，在体内的代谢活性产物为磷氧苯咪唑亚砜和砜，犊牛和马的血药峰值浓度分别为0.11ug/mL和0.07μg/mL，在家畜体内，44%～50%以原型从粪便排泄。奥芬达唑从胃肠道吸收较迅速，药物峰值集中在6～30h，在绵羊和山羊体内的半衰期分别为7.5h和5.2h，在体内代谢为有活性的亚砜和砜代谢物。Rosel研究了牛体内芬苯达唑和奧芬达唑的代谢动力学，发现口服或者肌肉注射的给药方式对奥芬达唑的代谢动力学无明显影响，芬苯达唑在体内可以转化为奥芬达唑，而奥芬达唑在体内也可转化为芬苯达唑。Oukessou 等测定了奥芬达唑、芬苯达唑、芬苯达唑砜在绵羊血清中的含量，并推测出了芬苯达唑的转化规律即贫瘠的干草能够延长药物滞留时间从而增加驱虫活性。Hennessy等对奥芬达唑治疗山羊和绵羊捻转血矛线虫、毛圆线虫感染的代谢动力学进行了研究，发现山羊在体内代谢及排泄奥芬达唑的速度比绵羊更快。奥苯达唑在消化道难吸收，吸收后24～72h约有34%随尿排出，6天后测不到原型药。氟苯达唑的吸收主要发生在给药后的2～7h。Gokbulut等比较了芬苯达唑、奥芬达唑和阿苯达唑在狗血液中的分布，发现奥芬达唑及其代谢物在血液中的浓度远高于其他两种药物，维持时间较芬苯达唑和阿苯达唑时间长。

试验表明，不同BMZs在不同种类动物、不同组织之间代谢和残留差异很大。

losifidou等通过口饲和药浴进行虹鱒鱼体内芬苯达唑的代谢试验。FBZ通过口服6mg/kg体重剂量和12℃下药浴1.5mg/L剂量12h两种途径给药，间隔12h、24h采集肌肉和皮肤样品检测FBZ、FBZ-SO、FBZ-SO2。试验证明，在虹鳟鱼中，FBZ代谢成FBZ-SO，而且在皮肤中会有FBZ和FBZ-SO的积累。在口饲和药浴途径下，FBZ在虹鳟鱼的体内残留时间分别为96h和24h。牛、羊使用ABZ、ABZ-SO或NETO后，ABZ-SO和ABZ-SO2很容易超过残留限量，而ABZ-NH2-SO2持续时间最长，但通常都低于残留限量。绵羊给予FBZ后，OFZ是组织中的主要残留物，很少发现有FBZ单独在动物组织中残留。牛给予FEB和FBZ后，在消除早期发现有低浓度的OFZ和FBZ-SO2。对于大多数BMZs药物而言，其残留标示物为药物原形和主要的或持久的代谢物总和。动物使用BMZs相关药物后，组织中残留情况视所使用药物种类(ABZ、ABZ-SO或NETO)、给药途径、靶组织及停药时间而定。在消除期早期，组织中主要残留物为ABZ-SO和ABZ-SO2，随着消除期的延长，最大的残留标示物就变为ABZ-NH2-SO2。所以，残留标示物就是ABZ-SO、ABZ-SO22和ABZ-NH2-SO2的总和。

17.1.2.2 毒理学与不良反应

虽然BMZs是广谱、高效、低毒的抗寄生虫药物，但不合理的用药也会引起严重的不良反应，长期使用不仅可能引起某些寄生虫耐药，产生交叉耐药性，而且会导致动物性食品中药物残留累积。

BMZs达到推荐剂量的20～30倍以内被认为是安全的，很难产生急性毒性。但一些药物，如TBZ和FBZ的LD50值很难确定，有关该类药物急性毒性报道也很少。需要特别注意的是，某些BMZs的代谢物比药物原型的毒性更大，比如在小鼠身上发现，羟基甲苯咪唑比甲苯咪唑毒性更大。

动物试验证明，部分BMZs具有一定的胚胎毒性及致畸作用。对妊娠24周的绵羊给予小剂量的ABZ，可诱发各种胚胎畸形，应用较大剂量[30mg/(kg·d)]时，会造成雌大白鼠和雌兔胎儿骨骼畸形等；奥芬达唑治疗量虽对妊娠母羊无胎毒作用，但在妊娠17天时，22.5mg/kg用量对胚胎有毒且有致畸影响；在有OXI的培养基中，人工培养仓鼠卵巢细胞，发现了多倍体。通常如果在怀孕早期必须使用BMZs，需要有确实的理由，并且使用最低推荐剂量。

BMZs还会引起动物产生不良反应。在蛋鸡饲料中添加FLU会造成蛋鸡短暂的腹泻，但对其产蛋率、受精率和孵化率没有影响；狗长期使用TBZ会出现贫血；母牛使用甲苯咪唑，在一些情况下会出现致命的肺水肿和淋巴结坏死。

滥用BMZs可能引起寄生虫产生耐药性。阿苯达唑、噻苯咪唑能使寄生蠕虫产生耐药性，而且有可能对其他BMZs驱虫药产生交叉耐药现象。

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