14.1.2 代谢和毒理学

14.1.2.1 体内代谢过程

动物机体内吡唑酮类药物主要通过氧化途径代谢。

大鼠口服安乃近吸收迅速，几乎完全吸收，生物利用度大约80%；犬和人类口服生物利用度近100%。人、马、猪体内安乃近代谢广泛，安乃近在肠道迅速水解脱磺化甲基生成MAA，MAA与血浆蛋白结合不紧密，MAA经过不完全氧化和脱甲基形成FAA，MAA脱甲基生成AA，AA乙酰化形成AAA。在马、猪和牛体内，AAA占总药时曲线下面积小于5%，FAA占5%～7%，AA占6%～21%，MAA占74%～89%，为残留标示物。猪静脉注射安乃近后，尿液中4个代谢物浓度随时间变化，4h后尿液中AA是MAA浓度的2倍。马体内清除半衰期为4～5h。给奶牛治疗后，只在首次挤奶中检测到MAA和AA，前3次挤奶中检测到MAA，AAA未检出。

氨基比林的血浆半衰期为2～4h，分布容积0.7L/kg，血浆清除率187mL/min。代谢途径与安乃近类似。

安乃近和氨基比林的代谢路线见图14-2。

图14-2 安乃近和氨基比林的代谢路线

人体内安替比林的半衰期为13～15h，分布容积0.5L/kg，清除率31mL/(h·kg)。安替比林通过几种途径代谢，细胞色素P450代谢产生的氧化代谢产物，主要通过尿液排泄，人类主要的氧化代谢产物为HMA、OHA和NORA。大鼠体内主要的氧化代谢产物还有4，4-二羟基安替比林(4，4-dihydrox-yantipyrine)。人体内代谢物主要葡萄糖醛酸化蛋白结合，大鼠体内主要硫酸化蛋白结合。安替比林代谢途径见图14-3。

图14-3 安替比林代谢途径

保泰松口服吸收完全，奶牛口服生物利用度为54%～69%，马口服生物利用度为70%，主要分布于血浆和细胞外液，组织结合率较低，Vd为120 mL/kg，增加剂量时V增大，血药浓度不增加。保泰松与血浆蛋白结合率较高，奶牛为93%～98%，马大于98%，故重复使用时其稳态血浓度不呈线性增加。保泰松Tin为56～86h，主要在肝内代谢，代谢产物羟布宗仍有活性。保泰松诱导肝药酶活性，但是混合功能氧化酶可能饱和。奶牛口服后8.9～10.5h达峰，人口服后2h达峰。犬口服15 mg/kg体重，Cmax为49～75μg/mL。给猪用药后，仅0.13%的保泰松和6.8%羟布宗经肾排泄，羟布宗的T/2为50～75h，Vs为 0.15L/kg，血浆清除率为2.0 mL/min。两药在体内代谢很慢，如长期使用，易在体内蓄积而发生毒性反应。它们可穿透滑液膜进入滑液膜间隙，并达到血浆浓度的一半左右。保泰松通过肝药酶代谢为羟化物及其葡萄糖醛酸化物，自肾缓慢排泄，仅微量以原型自尿中排出。

14.1.2.2 毒理学与不良反应

安乃近急性毒性很低。小鼠和大鼠的口服急性毒性LD50为3127～4800mg/kg，在1000～4000mg/kg剂量范围内，所有测试实验动物均表现镇静和震颤。4个代谢产物急性毒性与原型药物相似。药物临床反应监测表明，超过150万例牛应用安乃近没有不良反应，马应用430万例中有8例不良反应报告，但对造血系统有抑制作用，偶可突发无法预料的粒细胞缺乏症或再生障碍性贫血。其他不良反应包括导致粒细胞减少、严重的过敏和休克虛脱等严重反应。安乃近无繁殖毒性，大多致突变实验阴性，无遗传毒性，鼠致癌实验阴性。安乃近急性毒性实验未见有肠道溃疡作用，对犬、猫无呼吸系统和心血管系统作用。口服剂量100～1000mg/kg bw，对小鼠中枢神经系统具有影响。

安替比林和氨基比林毒性反应与安乃近类似，但更为严重，目前已淘汰。

保泰松不良反应发生率约10%～20%，如短程使用不良反应发生较少。对胃肠刺激性较大，可出现恶心、呕吐、腹痛、便秘等，如用时过长或剂量过大风险更高。可抑制骨髓引起粒细胞减少，甚至再生障碍性贫血，肾衰竭、肝损伤，但及时停药可避免。连用1周无效者不宜再用，用药超过1周应定期检查血象。保泰松与血浆蛋白具有竞争性结合作用，致使某些药物游离而造成过量，如与香豆素抗凝药、一些磺胺药、口服降糖药或苯妥英钠等合用时，会出现这些药物的过量反应。保泰松经肾小管排泄，干扰青霉素、口服降糖药、阿司匹林由肾小管排泌，与阿司匹林合用可使排尿酸和利尿作用明显减弱。

戊烯保泰松毒性类似于丙酸类药苯氧布洛芬或萘普生，毒副作用较保泰松轻，但严重胃肠道不良反应和其他严重不良反应较苯氧布洛芬和萘普生高，易于引起皮疹。

用沙门氏菌TA97a、TA98、TA100和TA102试验保泰松、羟布宗、安替比林和安乃近致突变作用，前3个药物均为阴性，安乃近为弱阳性。雄性小鼠姐妹染色体交换实验4种药物均呈现剂量效应关系。

14.1.3 最大允许残留限量

由于吡唑酮类药物存在对胃肠道的不良反应，美国、瑞典、CAC禁止该类药物用于食品动物，日本的肯定列表也将其列入一律标准(0.01mg/kg)。1997年，欧盟为制定动物源性食品中保泰松的MRL，对保泰松进行评估，但当时的数据未得出动物源性食品中保泰松残留安全水平，因为未指定MRL，但使用保泰松治疗的动物不得进入人类食物链。美国FDA禁止保泰松用于食品动物，未建立休药期，因此在人类消费的肉、奶、蛋中执行零许可(zero tolerance)。加拿大执行与美国相同的药物残留标准，但加拿大动物源性食品残留避免数据库(Food Animal Residue Avoidance Databank)建议牛以10mg/kg体重作为先导剂量口服保泰松，以后每24小时口服5mg/kg体重，或每48小时3mg/kg体重剂量灌胃，肉执行60天休药期，奶10天休药期可避免残留。目前，仅对安乃近的最大允许残留限量(maximum residue limit，MRL)进行了规定。中国和欧盟的规定见表14-2。

表14-2中 国和欧盟对安乃近的MRLs