20.1.2 代谢和毒理学

20.1.2.1 体内代谢过程

除了SAL的生物利用度为73%，其他PEs的生物利用度都很低，只有1%～30%。PEs在动物体内分布广泛，其中，肝脏和蛋的残留物浓度最高，其次为皮/脂肪、肾脏和肌肉。Tkacikova等用含100mg/kg LAS的饲料饲喂肉鸡，在5天停药期后，检测其可食用组织中LAS的残留水平。结果表明，肝脏中含量最高，其次是心脏、皮肤/脂肪、肾、大腿肌肉和肌胃，胸肌中残留最低。

PEs在体内消除很快，血浆半衰期t1/2β为0.2～12h。绝大部分药物及其代谢产物(>90%)随粪便排出体外，小部分(<5%)随尿排出。一般，肝脏中主要以代谢物形式存在，脂肪中主要以原形药物形式存在。绝大部分被吸收的PEs在肝组织内被迅速代谢并失去活性，随胆汁排泄。主要代谢方式是脱甲基，其他包括羟化、脱羧、氧化(成酮)及葡萄糖醛酸结合等。口服的MON首先被吸收，然后随胆汁排出，最后经粪便排出体外，并不在组织中蓄积。通过对14C标记的MON的代谢试验研究结果表明，饲喂推荐剂量的MON，在牛和鸡的可食组织中没有检测出MON(<0.05mg/kg)。对环境因素的研究也证实，排泄到土壤中的MON能很快进行生物降解。各种PEs抗球虫药原型药物在不同停药时间、不同种属动物组织中的比例差异较大，但通常仅为一小部分，如停药0d，鸡肝组织中MON为7%，鸡脂肪组织中为70%；牛肝组织中MON低于10%；猪肝组织中SAL低于1%。

离子载体抗球虫药(如MON、MAD等)在体内能够广泛地代谢，一些代谢物的结构甚至非常复杂。相比之下，非离子载体物质(如盐酸氯苯胍、癸氧喹酯等)的在体内的结构基本不改变。

20.1.2.2 毒理学与不良反应

PEs毒性较大，安全范围窄，使用剂量过大、药物在饲料中混合不均匀、应用于非靶动物或与其他药物联合应用均可产生中毒。MON、SAL、LAS和MAD的小鼠经口LD50分别为44mg/kg、50mg/kg、146mg/kg和35mg/kg。

高剂量的PEs主要通过干扰动物细胞的离子平衡和能量代谢而产生细胞毒性作用，使细胞出现变性或坏死。静脉注射小剂量的MON可产生选择性的冠状血管扩张效应，剂量加大时能引起心收缩率加快及收缩强度加大。这种效应部分是由于内源性的儿茶酚胺的释放增加所致，PEs中毒时动物的超急性死亡可能是由这种心血管效应引起。PEs可引起宿主细胞内Na+升高，进而继发Ca2+升高，LAS可直接引起Ca2+升高，细胞Ca2+升高可能是组织细胞坏死的重要原因，因为Ca2+升高可引起细胞的脂质过氧化增加。目前已有研究报道PEs中毒时能引起肉鸡组织脂质过氧化增加，表现为组织的脂质过氧化物含量增加，以及清除脂质过氧化自由基的酶的活性升高。对PEs中毒时普遍出现腿无力及麻痹症状，VanVleet等认为可能与外周神经的功能异常有关。因为有研究表明，PEs可使神经肌肉接头处神经递质乙酰胆碱开始大量释放，后来由于贮存的乙酰胆碱排空，其释放减少，乙酰胆碱是运动神经和副交感神经的兴奋性神经递质，其释放的改变会导致神经功能的改变。

PEs在治疗剂量时所引起的中毒是与某些抗菌药物合用所致。许多研究已报道MON、SAL、NAR与泰妙灵(tiamulin fumarate premix，TFP)有配伍禁忌，这是由于TFP降低了离子载体抗生素在肝脏的代谢转化，从而使体内离子载体抗生素浓度升高所致。除此之外，还发现MON、SAL等与红霉素、氯霉素、竹桃霉素及某些磺胺药(如磺胺喹恶啉、磺胺氯哒嗪、磺胺二甲氧嘧啶)有配伍禁忌。

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