19.1.2 代谢和毒理学

19.1.2.1 体内代谢过程

硫氧嘧啶类药物口服吸收迅速，20～30min开始出现于血中，达峰时间为2h。生物利用度约为80%，血浆蛋白结合率约为75%。在体内分布较广，易进入乳汁和通过胎盘屏障，但在甲状腺浓集较多。主要在肝脏代谢，约60%被破坏，部分结合葡萄糖醛酸后排出，t1/2为2h。甲巯咪唑的血浆t1/2约为4.7h， 但在甲状腺组织中药物浓度可维持16～24h，主要通过尿液排出。卡比马唑为甲巯咪唑的衍生物，在体内逐渐水解成甲巯咪唑后发挥作用，故作用缓慢，疗效维持时间较长，t1/2约为9h。

19.1.2.2 毒理学与不良反应

(1)不良反应

1)变态反应

最常见，多为瘙痒、药疹等，多数情况下不需停药也可消失。少数伴有发热。

2)消化道反应

有厌食、味觉减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。

3)粒细胞缺乏症

为严重不良反应，发生率约0.3%～0.6%。一般发生在治疗后的2～3个月内，故应定期检查血象，若用药后出现咽痛或发热，应立即停药进行相应检查。特别要注意与甲亢本身所引起的白细胞总数偏低相区别。

4)甲状腺肿

长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，严重者可产生压迫症状。

还可能出现再生障碍性贫血；关节痛、头晕头痛、脉管炎、红斑狼疮样综合征；罕致肝炎、间质性肺炎、肾炎和累及肾脏的血管炎，少见致血小板减少、凝血酶原减少或因子VI减少。因该类药物易进入乳汁和通过胎盘屏障，妊娠时慎用或不用，哺乳期妇女禁用；结节性甲状腺肿合并甲亢及甲状腺癌病人禁用。

(2)毒理学

1) 硫脲嘧啶

硫脲嘧啶对人体是一种可能的致癌物(Group 2B)。目前，没有足够证据证明硫脲嘧啶对人的致癌性，但有充足的证据证明对实验动物的致癌性。

小鼠的LD50为99.6mg/kg。口服硫脲嘧啶后，小鼠甲状腺结滤泡细胞增生，肝细胞肿瘤发生几率增加，在几个品系小鼠中发现了甲状腺肿瘤。鱼中没有发现明显的致癌效应。猫、狗、猴中没有足够数据表明存在致癌效应。

硫脲嘧啶从20世纪40年代开始应用，目前，没有足够案例或流行病学研究提供对人的致癌效应评估。美国和英国有关于使用硫脲嘧啶类药物的女性甲亢患者的癌症发病率群组分析报道。早期研究表明，接受药物治疗患者的恶性甲状腺肿瘤的发生率要高于接受手术或131I治疗的患者。后来又发现，只接受药物治疗的甲亢患者癌症死亡概率有小幅升高，主要是口腔癌和脑癌，但没有报告提供使用硫脲嘧啶类药物的类型、数量和时间的信息。

遗传毒性试验表明不会造成培养的哺乳动物细胞DNA链的断裂。

没有繁殖毒性和致突变性试验方面的数据。

2)甲巯咪唑

甲巯咪唑是一种可能的致癌物。

在小鼠2年饲养试验中，饲喂甲巯咪唑的高剂量组发现了甲状腺增生、甲状腺瘤和甲状腺癌。但没有动物中甲巯咪唑半数致死量或半数致死浓度的信息。

兔子上没有发现致畸效应。

甲巯咪唑会造成胎儿和新生儿甲状腺肿大、甲状腺功能低下，皮肤发育不良。但没有足够证据表明具有致畸性。

19.1.3 最大允许残留限量

硫脲嘧啶类药物运用于食品动物，具有增进动物蛋白质代谢的作用，加强水分在体内保留而起到增重目的，曾被作为动物饲料添加剂使用。使用硫脲嘧啶类药物后的肉食品，品质明显降低；同时，导致该类药物在食品中残留，危害人体健康。因此，欧盟最早禁止在食用性动物中使用硫脲嘧啶类药物，并规定其最大允许残留限量(MRL)为不得检出(ND)。随后，我国等许多国家也纷纷将硫脲嘧啶类药物列入食用动物禁用药物，并开展该类药物的监控工作，研究开发残留检测方法。