7.1.2.1 体内代谢过程

NFs在动物体内迅速分解，其原药稳定性只有数小时。NFs在动物体内代谢作用机制比较复杂，最终能够形成与蛋白质紧密结合的稳定代谢产物，其作用机制是:硝基化合物经微粒体酶系NADPH细胞色素C还原酶参与，进行还原反应，大多数硝基化合物可被硝基还原酶还原，先生成亚硝基及羟胺中间体，再形成芳伯胺，最后形成与蛋白质紧密结合的稳定代谢产物。呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃西林、呋喃妥因、硝呋柳肼的代谢产物见图7-1。

图7-1 NFs及其代谢物的结构图

以呋喃唑酮为例，进入动物体内后，代谢非常迅速。在罗非鱼肌肉中呋喃唑酮和AOZ的含量分别在停药6h后和停药“零时”达到最高，24h后呋喃唑酮含量就低于检出限，而肌肉中AOZ的含量在528h后才低于1μg/kg，肌肉中呋喃唑酮和AOZ的消除半衰期分别为9.34h和38.2h。家兔灌服呋喃唑酮后，15min即可在静脉血中测得药物原形，AOZ在服药后1h被检出。用呋喃唑酮饲喂种鸡，停药后1天采集的种蛋中AOZ残留量最高，此后随时间逐渐递减，5天后趋于稳定，并保持在2μg/kg左右。蛋清中残留量较高，蛋黄中残留量较低，对刚孵化的雏鸡和饲养20天的小鸡，其残留量范围为0.7～12μg/kg，成鸡代谢物残留量范围为0.5～2.7μg/kg，代谢物残留按种鸡-种蛋-雏鸡-成鸡的生物链条传递。

同时，研究还表明，代谢物AOZ在动物体内消除缓慢。饲喂猪7天，停药后4周，在肝脏、肌肉和肾脏仍能测出AOZ；饲喂鸡14天，停药后21天，仍能测出AOZ。通过13C同位素标记呋喃唑酮的代谢研究发现，其代谢物可以与蛋白紧密结合，形成稳定的残留物。肝脏是主要的药物代谢器官，蛋白结合态的残留物也主要累积在肝脏。通过检测猪肝样品中的呋喃唑酮，发现蛋白结合态的残留物可以至少存在6周以上，甚至在蒸煮、烘烤、磨碎和微波加热过程中也无法有效降解。其他NFs具有相似的代谢特性。

7.1.2.2 毒理学

NFs对畜禽有一定毒性，动物大剂量或长期连续应用易引起中毒性反应。尤其以呋喃西林的毒性反应为最强，呋喃妥因次之，呋喃唑酮的毒性为呋喃西林的十分之一。畜禽对NFs毒性反应的症状为兴奋、惊厥或瘫痪的急性神经症状以及全身出血；反刍动物则为消化障碍等慢性中毒反应症状；人体的不良反应主要为胃肠反应、溶血性贫血、血小板减少性紫癫、多发性神经炎、神经炎、眼部损害、急性肝坏死和嗜酸性白细胞增多为特征的过敏反应，也可引起消化道反应。

同时，NFs也是一类具有致癌和诱导有机体产生突变的物质。小白鼠和大白鼠的毒性研究表明，呋喃唑酮可以诱发乳腺癌和支气管癌，并且存在剂量反应关系。高剂量呋喃唑酮喂鱼，可诱导鱼的肝脏发生肿瘤，能影响细胞的染色体交换和对损伤的修复，可使DNA单链发生内部交链从而抑制DNA的合成，并且能够抑制RNA和蛋白质的合成。鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames)和SOS修复试验(SOS-chromostest)也证实了呋喃唑酮是一种强致突变剂。繁殖毒性结果表明，呋喃唑酮能减少精子的数量和胚胎的成活率。NFs对细胞染色体的损伤比硝基咪唑类更强，因为它们具有较高的电子亲和力，而电子亲和力与诱变性是紧密相关的。呋喃西林构效关系活性定量分析显示，其诱变性与硝基相连碳原子的电子密度有关，电子密度高，可促进诱变性，因为高电子密度可稳定呋喃唑环并促进其与DNA反应的可能性。另外硝基为亲电子基团，易与谷胱甘肽(GSH)结合，从而使体内GSH浓度显著下降，当GSH浓度下降到一定水平时出现毒性反应。

近年来研究证明，NFs的代谢物也具有相当大的毒性和副作用，能诱导有机体基因突变，有致畸胎的诱导作用，且能诱发癌症，因而受到人们的高度重视。蛋白结合态的呋喃唑酮残留物，在人胃的弱酸性条件下，侧链可以从蛋白结合态的母体分子上解离下来，AOZ代谢成为β-羟乙基肼，而该物质具有致突变和致癌的作用。