16.1.2 代谢和毒理学

16.1.2.1 体内代谢过程

本类药物主要代谢途径和代谢产物是由咪唑环C2上的甲基被氧化成羟甲基，如DMZ和RNZ的代谢物相同，均为HMMNI，异丙硝唑代谢为IPZOH，MNZ代谢产物为MNZOH。代表性药物的代谢途径与主要代谢产物见图16-1。

图16-1 代表性药物的代谢途径与主要代谢产物

口服MNZ吸收迅速，其生物利用度为60%～100%，在1～2h内达到峰浓度，仅少量与血浆蛋白结合，血浆蛋白结合率低于20%。消除半衰期：犬4.5h，马1.5～3.3h，母鸡4.5～4.9h。一次给药可维持12h，广泛分布全身组织，可以进入血脑屏障，在脓肿及肝脓胸部位可达到有效浓度。小鼠口服吸收迅速，几乎完全吸收，可以通过胎盘进入胎儿体内，乳汁浓度是血液浓度一半，消除半衰期11h，主要通过肾脏排泄，胆汁和粪便排泄较少。MNZ在肝脏经细胞色素P-450代谢，吸收后药物代谢率为30%～60%，主要代谢途径是羟化、两个侧链氧化和葡萄糖醛酸结合；次要代谢途径是硝基还原和咪唑环断裂。侧链氧化后形成乙醇或乙酸。动物体内代谢产物主要为硫酸和葡萄糖苷酸结合的MNZ和MNZOH，其次为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸、1-(β-羟乙基)-2-羧基-5-硝基咪唑等七种物质。MNZ主要经尿排出体外，以药物原形形式排出的占6%～18%，MNZOH占24%～28%，2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸占12%～20%，1-(β-羟乙基)-2-羧基-5-硝基咪唑占8%～12%，14%的剂量经粪便排出体外，经由粪便排出时被肠微生物活化为活性中间体。研究表明，MNZOH也会被微生物活化，有些情况下比母体活性更高12.4。

TNZ口服，经胃肠道吸收较好，2h达到血药峰值。单剂口服2g，血药峰浓度为40～50μg/mL；24h为11～19ug/ml；72h仍可检出1μg/mL。Tin为12～14h，生物利用度超过90%。TNZ在体内各组织内的分布可达到有效浓度并能有效地通过血脑屏障，脑脊液/血液药物浓度比率可达88%，血浆蛋白结合率为12%。TNZ半衰期较MNZ长。火鸡和猪口服DMZ吸收率大于75%，主要经肝脏代谢，组织药物浓度肝脏>肾脏>肺脏>脾脏>脂肪>肌肉。72h内90%药物经肾脏、粪便和呼吸排出；猪排泄较慢，7天排泄75%。代谢物包括醇代谢物HMMNI和N-去甲基代谢物2-甲基-5硝基咪唑。组织样品中DMZ原药浓度低于其醇式代谢物，N-去甲基代谢物极少。毒性较大的代谢物有MNICA和HMMNI。RNZ在火鸡和猪体内的代谢产物有3种，包括HMMNI、1-甲基-2-羟甲基-5-乙酰氨咪唑和1-甲基-氨基甲酰氧甲基-5-乙酰氨咪唑，其主要的代谢产物是HMMNI，与DMZ代谢物相同。

16.1.2.2 毒理学与不良反应

体内外实验证实，硝基咪唑类药物有遗传毒性、致畸和可疑致癌作用。体外染色体畸变试验(CHO细胞)表明，MNZ可使CHO细胞畸变率明显提高，并存在一定的剂量反应关系。体内骨髓微核试验结果表明小鼠微核率明显高于空白对照组。研究发现，MNZ对大鼠辜丸有毒性作用，MNZ可明显增加雌性小鼠淋巴肿瘤发生。繁殖试验表明MNZ可增加F1代小鼠肿瘤的发生，对F2代影响不明显。TNZ对肺炎克氏柠檬酸菌、大肠杆菌K12在浓度为0.1～1.0mol/L/时，其突变率为自发突变的3～4倍，对中国地鼠V79肺细胞无致突变性，仅在3/4 LD50剂量时，多染红细胞中的微核数高于正常对照组。大鼠、小鼠口服TNZ后，对胎仔无致畸影响。以SCE试验( cell proliefration kinetics，CPK)测定TNZ对基因的损伤，结果表明TNZ体外实验(人血培养)存在基因毒性和细胞毒性。

16.1.3 最大允许残留限量

由于硝基咪唑类药物含有的硝基杂环结构具有细胞诱变性，从而导致具有致癌作用和潜在的致畸作用，已引起了临床的高度重视，可食性动物组织中药物残留问题受到世界各国的关注。目前，硝基咪唑类药物在大多数国家被禁止使用，或对其使用进行严格限制。欧盟已禁止RNZ、MNZ、IPZ、DMZ作为兽药和饲料添加剂使用；美国食品与药物管理局(FDA)也禁止DMZ和其他硝基咪唑类药物的使用；2003年加拿大公布了新条例，由于缺乏结合残留物的毒性信息，而取消所有硝基咪唑作为兽药在食品动物中的使用；日本肯定列表制度规定该类药物在动物源性食品中不得检出；我国农牧发[2002]号文件《食品动物禁用的兽药及其它化合物清单》中也规定了在食品动物中禁用DMZ、MNZ和RNZ。